Udhëheqësi i Team Rocket, Giovanni, ka gjetur Mewtwo në një zonë të largët të rajonit Johto. Ndërsa Giovanni përpiqet të rikapë Mewtwo, Ash dhe miqtë e tij rrëmbehen nga Domino, një anëtar i ri i Team Rocket, ndërsa përpiqen të shpëtojnë Pikachu nga Jessie dhe James. Klon Pokemon gjithashtu kapen dhe më pas përdoren si karrem për Mewtwo. Situata pastaj bëhet një betejë midis vullneteve të Mewtwo dhe Giovanni; dhe Mewtwo gjithashtu përpiqet të zbulojë nëse ai dhe klonet kanë një qëllim në jetë, edhe pse janë produkte të shkencës.