Në San Francisko, Jill Valentine po merret me një shpërthim zombie dhe një T-Virus të ri, Leon Kennedy është në gjurmët e një shkencëtari të rrëmbyer DARPA dhe Claire Redfield po heton një peshk monstruoz që po vret balenat në gji. Të bashkuar nga Chris Redfield dhe Rebecca Chambers, ata zbulojnë gjurmët e të dhënave nga rastet e tyre të veçanta, të gjitha konvergojnë në të njëjtin vend, ishullin Alkatraz, ku një e keqe e re ka zënë vend dhe pret mbërritjen e tyre.